Η Intellia Therapeutics ανακοινώνει τα πρώτα κλινικά στοιχεία από τη συνεχιζόμενη μελέτη Φάσης 1 που δείχνουν ότι το Nexiguran Ziclumeran (nex-z) μπορεί να επηρεάσει θετικά την εξέλιξη της νόσου στην αμυλοείδωση τρανσθυρετίνης

Η Intellia Therapeutics, Inc. (NASDAQ:NTLA), μια κορυφαία εταιρεία γονιδιακής επεξεργασίας κλινικού σταδίου που επικεντρώνεται στην επανάσταση της ιατρικής με θεραπείες βασισμένες στο CRISPR, ανακοίνωσε σήμερα νέα θετικά κλινικά δεδομένα από τη συνεχιζόμενη δοκιμή Φάσης 1 του nexiguran ziclumeran (nex-z, γνωστό και ως NTLA-2001) σε ασθενείς με αμυλοείδωση τρανσθυρετίνης (ATTR). Το nex-z είναι μια ερευνητική in vivo θεραπεία γονιδιακής επεξεργασίας βασισμένη στο CRISPR που βρίσκεται υπό ανάπτυξη ως εφάπαξ θεραπεία για την αμυλοείδωση ATTR. Η ανάπτυξη και εμπορευματοποίηση του nex-z καθοδηγείται από την Intellia ως μέρος μιας συνεργασίας πολλαπλών στόχων με τη Regeneron.

Η δοκιμή Φάσης 1 είναι μια ανοιχτή, δύο μερών μελέτη που αξιολογεί την ασφάλεια και τη δραστικότητα του nex-z σε ασθενείς είτε με αμυλοείδωση ATTR με καρδιομυοπάθεια (ATTR-CM) είτε με κληρονομική αμυλοείδωση ATTR με πολυνευροπάθεια (ATTRv-PN). Τα νέα αποτελέσματα από τη μελέτη Φάσης 1 ήταν με ημερομηνία αποκοπής δεδομένων την 21η Αυγούστου 2024. Τα δεδομένα από το σκέλος ATTR-CM της μελέτης Φάσης 1 παρουσιάστηκαν σε μια προφορική παρουσίαση τελευταίας στιγμής στο Επιστημονικό Συνέδριο της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας (AHA) του 2024 στο Σικάγο του Ιλινόις, και δημοσιεύθηκαν διαδικτυακά στο New England Journal of Medicine.

"Τα δεδομένα της Φάσης 1 που παρουσιάστηκαν σήμερα προσφέρουν πειστικές ενδείξεις ότι τα βαθιά και επίμονα χαμηλά επίπεδα μείωσης της TTR που επιτυγχάνονται με το nex-z, μια ερευνητική in vivo θεραπεία γονιδιακής επεξεργασίας βασισμένη στο CRISPR, μπορεί να επηρεάσουν ευνοϊκά την εξέλιξη της νόσου για τους ανθρώπους που ζουν με αμυλοείδωση ATTR", δήλωσε ο Πρόεδρος και Διευθύνων Σύμβουλος της Intellia, John Leonard, M.D. "Η σταθερότητα ή βελτίωση που παρατηρήθηκε μετά από μία μόνο δόση του nex-z σε πολλαπλούς δείκτες εξέλιξης της καρδιακής νόσου είναι αξιοσημείωτη, ειδικά αν ληφθεί υπόψη το υψηλό ποσοστό ασθενών με καρδιομυοπάθεια που είχαν προχωρημένη καρδιακή ανεπάρκεια. Παρατηρήσαμε παρόμοιες θετικές και συνεπείς τάσεις, ενδεικτικές μιας τροποποιητικής επίδρασης στη νόσο, σε ασθενείς με κληρονομική αμυλοείδωση ATTR με πολυνευροπάθεια. Αυτά τα αποτελέσματα από τη συνεχιζόμενη μελέτη Φάσης 1 αυξάνουν την πεποίθησή μας στην πιθανότητα επιτυχίας των ενεργών μελετών Φάσης 3 που βασίζονται στην υπόθεσή μας ότι η μεγαλύτερη μείωση της TTR μπορεί να οδηγήσει σε μεγαλύτερο κλινικό όφελος."

Αποτελέσματα του σκέλους ATTR-CM

• Ταχεία, βαθιά και διαρκής μείωση της TTR στον ορό: Σε όλους τους ασθενείς (n=36), μία μόνο δόση του nex-z οδήγησε σε σταθερά ταχεία, βαθιά και διαρκή μείωση της TTR στον ορό, ανεξάρτητα από τα αρχικά επίπεδα, μέχρι την τελευταία παρακολούθηση. Στους 12 μήνες, η μέση μείωση της TTR στον ορό ήταν 90%, και η μέση απόλυτη υπολειπόμενη συγκέντρωση TTR στον ορό ήταν 17 µg/mL. Με 11 ασθενείς που έχουν φτάσει σε 24 μήνες παρακολούθησης, όλοι οι ασθενείς συνέχισαν να δείχνουν διαρκή ανταπόκριση χωρίς ενδείξεις εξασθένησης της επίδρασης με την πάροδο του χρόνου. Τα σταθερά χαμηλά επίπεδα TTR στον ορό αναμένεται να μειώσουν το ρυθμό συνεχιζόμενου σχηματισμού αμυλοειδούς και πιθανώς να επιτρέψουν την κάθαρση του αμυλοειδούς και τη βελτίωση της καρδιακής λειτουργίας.


• Ενδείξεις τροποποίησης της νόσου σε πολλαπλούς δείκτες εξέλιξης της καρδιακής νόσου: Σε νέα δεδομένα πολλαπλών δεικτών εξέλιξης της νόσου, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με nex-z έδειξαν ενδείξεις σταθεροποίησης ή βελτίωσης της νόσου στους 12 μήνες σε σύγκριση με την αρχική κατάσταση. Αυτές οι ενδείξεις παρατηρήθηκαν παρά το υψηλό ποσοστό ασθενών που εντάχθηκαν με προχωρημένη ή σοβαρή νόσο, όπως υποδεικνύεται από το 50% που ταξινομήθηκε ως Κατηγορία III κατά New York Heart Association (NYHA), 31% με παραλλαγή ATTR-CM, καθώς και αυξημένο αρχικό N-τελικό προ-B-τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο (NT-proBNP) και κακή λειτουργική κατάσταση. Η αξιολόγηση μεμονωμένων δεικτών της νόσου στους 12 μήνες έδειξε σταθερότητα ή βελτίωση στο NT-proBNP, την υψηλής ευαισθησίας Τροπονίνη Τ (hs-Troponin T) και τη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών (6MWT) στο 81%, 94% και 77% των ασθενών, αντίστοιχα· το 66% έδειξε σταθερότητα ή βελτίωση και στους τρεις δείκτες που εξετάστηκαν. Υπήρξαν επίσης ενδείξεις οφέλους στην ποιότητα ζωής, με βάση το Ερωτηματολόγιο Καρδιομυοπάθειας του Κάνσας Σίτι (KCCQ). Αξιοσημείωτα, το 92% των ασθενών ήταν σταθερό ή βελτιωμένο στη λειτουργική ταξινόμηση NYHA. Όλοι οι ασθενείς με Κατηγορία III κατά NYHA στην αρχική κατάσταση (n=18) έδειξαν βελτίωση ή καμία αλλαγή στην Κατηγορία NYHA στους 12 μήνες. Τα αποτελέσματα των δεικτών καρδιακής νόσου στους 12 μήνες παρουσιάζονται λεπτομερώς στον παρακάτω πίνακα.

Σύμφωνα με τα δεδομένα των δεικτών καρδιακής νόσου, η αξιολόγηση της καρδιακής δομής με υπερηχοκαρδιογράφημα ή MRI, καθώς και οι μετρήσεις της καρδιοπνευμονικής δοκιμασίας άσκησης έδειξαν επίσης παρόμοιο μοτίβο σταθερότητας στους 12 μήνες. Το ποσοστό νοσηλείας για καρδιαγγειακά συμβάντα μεταξύ των 36 ασθενών με ATTR-CM ήταν 0,16/ασθενή/έτος (95% CI: 0,08 έως 0,36).